O sistema imunológico é composto por células e proteínas especializadas que ajudam a defender o corpo de patógenos e câncer. Na maioria das vezes, as células imunes do sistema imunitário são derivadas de células- tronco localizadas na medula óssea. Quando um tipo específico de célula imune se torna canceroso ou mutações genéticas fazem com que as células imunes funcionem indevidamente, o melhor tratamento pode ser substituir a medula óssea do paciente com a medula óssea normal que produz células imunes normais. O transplante tradicional de medula óssea (tBMT) é um tratamento que salva vidas em muitos casos, mas a técnica não é perfeita: as células imunes doadoras não enxergam bem no sistema nervoso central (SNC). Em particular, os macrófagos (glóbulos brancos que digerem patógenos nocivos, células mortas e desperdícios) e os macrófagos especializados do SNC chamados microglia demonstram uma substituição mínima no cérebro em condições normais. Em 2020, pesquisadores da Universidade Fudan desenvolveram primeiramente uma estratégia robusta e reprodutível para alcançar um enxerto eficiente de células microgliais no SNC, chamada substituição de microglia por transplante de medula óssea (Mr BMT) (DOI: 10.1016 /j.celrep. 2020.108041 ). Alguns anos depois, este grupo relatou a eficácia clínica da substituição da microglia numa doença cerebral fatal chamada leucoencefalopatia de início adulto com esferóides axonais e glia pigmentada (ALSP) (DOI): 10.1126 /science.adr 1015; pré- impressão DOI: 10.1101 / 2024.06.11.598496 ), que é causada por disfunção microglial. Esta equipe recentemente realizou um novo estudo para avaliar o enxerto de macrófagos em órgãos fora do cérebro. A equipe publicou seu trabalho, "Sr.
BMT consegue substituir macrófagos sistêmicos com preservação da homeostase de tecidos", em agosto 14 na revista Advanced Science (DOI: 10.1002 /advs. 202519669 ). "Em 2020, nosso grupo conseguiu estratégias eficientes de substituição de microglia em ratos pela primeira vez. O Sr. BMT é uma das nossas três técnicas, e tornou- se a estratégia mais usada e bem sucedida para a substituição da microglia. Além da microglia do SNC, o Sr. BMT também pode substituir macrófagos em órgãos periféricos. Como estratégia cada vez mais reconhecida e promissora para o tratamento de doenças cerebrais, é importante avaliar os efeitos biológicos e de segurança a longo prazo do Sr. BMT sobre os órgãos periféricos", disse Yanxia Rao, professora associada da Universidade Fudan e autora sénior do estudo de pesquisa. A técnica Mr BMT primeiro esgota microglia no SNC antes de transplantar células da medula óssea do doador (BMC) usando PLX 5622, uma molécula que bloqueia a ação do fator estimulante da colônia 1 receptor (CSF) 1 R), uma proteína que se encontra na superfície das células imunes cerebrais e controla a sua sobrevivência.
Bloqueando este receptor com PLX 5622, a maioria das microglias existentes no SNC é esgotada antes do transplante de medula óssea, criando nichos vazios para que as novas células do transplante de medula óssea residam. Importante, porém, a equipe precisava estabelecer a segurança da técnica Mr BMT, pois também substitui os macrófagos no fígado, rim, baço e pulmão. A equipe observou boa substituição de macrófagos no fígado, rim, pulmão e baço do rato, com taxas de enxerto semelhantes para tanto o tBMT como o Sr. BMT. A durabilidade da substituição de macrófagos também durou pelo menos 9 meses no estudo, e importante, o Sr. BMT preserva a resposta imune inata nos tecidos enxertados após exposição a lipopolissacarídeo (LPS, uma grande molécula encontrada na membrana externa de bactérias Gram-negativas como E. coli e Salmonella). A análise do transcriptoma, ou expressão do mRNA gênico, dos macrófagos transplantados do Sr. BMT também revelou que administrar PLX 5622 no decorrer da técnica do Sr. BMT, o desenvolvimento de características de macrófagos em células derivadas de doadores (transplantados) no primeiro mês após o transplante. No entanto, a expressão do gênio de assinatura de macrófagos recuperou ao longo do tempo nos macrófagos do Sr.
BMT para refletir a expressão do gênio de macrófagos em ratos que não haviam sido transplantados de medula óssea. A equipe presume que desta vez permitiu que as células enxertadas se adaptassem ao ambiente local do tecido. "O Sr. BMT estabelece substituições de macrófagos sistêmicos duráveis em órgãos periféricos, preservando a homeostase do tecido aberto", disse Bo Peng, professor distinguido na Universidade Fudan e autor sênior do trabalho de pesquisa. "Apesar de os macrófagos substituídos permanecerem diferentes dos macrófagos originais residentes em tecidos, estas diferenças moleculares não resultaram em comprometimento funcional evidente. A integridade tecidual, o estado metabólico geral e as funções biológicas principais foram preservadas em grande parte após o transplante." Este último estudo fornece evidências tangíveis da segurança da técnica Mr BMT em ratos, que os pesquisadores esperam traduzir em tratamento seguro e eficaz de doenças em humanos. "Devido à dupla substituição de macrófagos e microglias tanto no SNC como nos compartimentos periféricos, o Sr. BMT e outras estratégias de substituição de microglias podem ser aplicadas para tratar simultaneamente a doença com o SNC e patologias periféricas, expandindo o potencial terapêutico da substituição de microglias além do SNC", disse Rao. Este trabalho foi suportado pelo Projeto Major de Ciência e Tecnologia Inteligente Cérebro-como o Cérebro–National Science and Technology ( 2022 ZD 0204700, 2022 ZD 0207200 ); Fundação Nacional de Ciências Nacionais da China ( 32571128, 323 B 2030, 325 B 2039 ); Bolsa de bolsa do Programa Pós-Doutorado Nacional da China para Talentos Innovadores (BX 20250132 ); Bolsa de Fellowship da China Postdoctoral Science Foundation ( 2025 M 782569 ); Programa Piloto de Shanghai para Pesquisa Básica ( 21 TQ 014 ), Laboratório de Changing ( 2025 B- 07 - 18 ) e Lin Gang Laboratory (LGL- 8998 - 02 ).